귓불에 사선으로 깊게 파인 주름을 일컫는 ‘프랭크 징후(Frank’s sign)’로 유전성 뇌혈관 손상의 정도를 파악할 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 과거에는 단순 노화 현상으로 여겨졌던 프랭크 징후를 자동으로 탐지하는 인공지능(AI)을 개발해 뇌손상과의 연관성을 규명한 첫 사례다.
김기웅 분당서울대병원 정신건강의학과 교수팀은 3D 뇌 자기공명영상(MRI)에서 프랭크 징후를 자동으로 탐지하는 AI 모델을 세계 최초로 개발, 유전성 뇌소혈관 손상 정도와의 연관성을 확인했다고 16일 밝혔다.
프랭크 징후는 한쪽 또는 양쪽 귓불에 약 45° 각도로 깊게 파인 사선형 주름을 일컫는 용어다. 1973년 미국 의사 샌더스 프랭크가 협심증 환자에게서 자주 관찰된다고 보고한 데서 이름을 따왔다. 최근 심근경색, 뇌졸중, 혈관성 치매 환자에게 빈번하게 나타난다는 연구 결과가 발표되며 전신 혈관 상태를 가늠하는 보조적 지표로 주목받고 있다. 그러나 뚜렷한 인과관계나 발생 기전은 증명되지 않았다. 프랭크 징후를 식별하는 방법이 표준화되지 않아 실제 연구자가 귀나 2차원 사진을 육안으로 관찰하는 방식에 의존하다보니 주관적 요소 개입이 불가피하다는 한계도 있었다.
뇌소혈관은 뇌 속에 촘촘히 퍼져 있는 매우 작은 혈관으로 뇌 깊숙한 곳까지 산소와 영양분을 공급하는 역할을 한다. 크기가 작아 손상에 취약하다보니 혈류장애가 서서히 누적돼 뇌기능이 저하될 수 있다.
연구팀은 3D 뇌 MRI를 찍을 때 양쪽 귓불을 포함해 얼굴이 함께 촬영된다는 데 주목했다. 뇌 MRI 영상에서 3차원 얼굴 이미지를 추출한 후 귓불 부위를 분석해 프랭크 징후를 자동으로 탐지하는 AI 모델을 개발했다. 분당서울대병원에서 수집한 뇌 MRI 400건을 바탕으로 전문가가 일일이 구분해 표시한 프랭크 징후를 AI에 학습시킨 뒤 학습에 사용하지 않은 분당서울대병원의 데이터 600건으로 1차 검증을 마쳤다. 이후 충남대·강원대·세브란스병원 세 곳의 데이터 460건으로 2차 검증을 완료했다.
3차원 원본 이미지(A)를 토대로 전문가가 수동으로 직접 표시한 귓불 주름(B)과 AI가 예측해 자동으로 표시한 영역(C). 사진 제공=분당서울대병
AI가 자동으로 찾아 표시한 프랭크 징후 영역과 전문가가 수동으로 표시한 영역을 비교한 결과, 두 차례의 검증에서 일치 정도를 측정하는 DSC(Dice 유사도 계수) 값은 각각 0.734, 0.714로 나타났다. AI가 찾아낸 영역이 전문가의 판단과 70% 이상 부합한다는 뜻이다. 프랭크 징후의 유무를 얼마나 정확히 구분하는지를 반영하는 AUC(분류 성능) 값은 모두 0.9 이상으로, AI 모델이 다양한 임상 현장에서 안정적으로 작동할 수 있음을 입증했다.
연구팀은 AI 모델을 활용해 카다실(CADASIL) 환자를 대상으로 프랭크 징후와 뇌백질 변성 사이의 연관성을 분석했다. 카다실은 특정 유전자 돌연변이에 의해 뇌소혈관이 선천적으로 약해지는 질환으로, 뇌 중심부를 둘러싼 부위가 손상돼 하얗게 변하는 뇌백질변성이 특징적으로 나타난다. 이 부위 손상이 누적돼 부피가 클수록 뇌졸중과 치매 위험이 증가한다. 유전자 검사로 확진된 카다실 환자 81명과 나이·성별을 일치시킨 일반인 54명을 비교한 결과, 카다실 환자군의 프랭크 징후 발생률은 66.7%로 일반인(42.6%)보다 유의하게 높았다. 나이 등 다른 요인을 통제한 분석 결과에서도 카다실 환자는 일반인보다 프랭크 징후가 나타날 확률이 4.2배 높은 것으로 확인됐다. 카다실 환자 중 프랭크 징후가 있는 그룹은 없는 그룹 대비 뇌백질변성 부피가 약 1.7배 컸다. 귓불 주름이 단순한 노화 흔적이 아니라 뇌소혈관 손상 정도, 나아가 카다실의 중증도와 관련이 깊음을 뒷받침하는 증거가 마련된 것이다.
김기웅 교수는 “그동안 논란을 거듭해 온 프랭크 징후가 단순 노화 지표가 아니라 유전성 뇌소혈관 손상의 정도를 객관적으로 반영할 수 있다는 과학적 근거를 제시한 연구”라며 “프랭크 징후만으로 질환을 진단할 수는 없지만 다른 혈관성 질환 위험인자가 있다면 귓불 주름이 추가적인 신호가 될 수 있으므로 전문의 상담을 받아봐야 한다”고 강조했다.
이 연구들은 보건복지부와 한국보건산업진흥원 보건의료기술연구개발사업, 복지부·과학기술정보통신부 치매극복연구개발사업단의 지원으로 수행됐다. 국제학술지 ‘사이언티픽 리포트’와 ‘임상의학 저널’에 각각 실렸다.
